诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

从河南许昌市《政府工作报告》看高质量发展“路线图”******

　　在许昌德通振动搅拌技术有限公司生产车间，工人正在作业 牛书培摄

　　俯瞰许昌鹿鸣湖游园 刘和昌 摄

　　许昌中央公园 翟英健 摄

　　□本报记者 王平 河南日报社全媒体记者 王烜

　　幸福，是人民的期盼；奋斗，是最好的答卷。

　　1月4日至6日，在许昌市两会召开期间，“高质量建设城乡融合共同富裕先行试验区”“解放思想，拉高标杆，奋勇争先，更加出彩”“深入践行以人民为中心的发展思想”成为人大代表、政协委员口中的热词。

　　过去的一年，许昌发展稳健前行，工作亮点纷呈，代表委员们深受鼓舞。站位新起点，许昌市新鲜出炉的《政府工作报告》，为许昌市高质量发展描绘了一幅点燃激情与梦想的发展蓝图，将开辟在中原更加出彩中奋勇争先、走在前列的新征程。

　　关键词之共同富裕

　　绘就城乡融合共同富裕新蓝图

　　在许昌市《政府工作报告》中，“高质量建设城乡融合共同富裕先行试验区”贯穿始终：回顾2022年工作时指出，“注重城乡融合发展，被确定为全省共同富裕试点，省委、省政府《关于支持许昌高质量建设城乡融合共同富裕先行试验区的意见》印发实施”；明确2023年工作总体要求时提出，“聚焦城乡融合共同富裕先行试验区和‘五个强市’建设”；部署2023年重点工作时强调，“加快城乡融合共同富裕先行试验区建设，健全完善‘1+1+9+N’政策体系，率先构建有利于推动高质量发展、高品质生活、高效能治理的体制机制”……

　　这也自然成为与会的许昌市人大代表、政协委员关注的热点。大家各抒己见，建言献策。

　　“2021年9月，市八次党代会明确许昌建设城乡融合共同富裕先行试验区的发展定位后，我们深入调研，发现推进融合发展、共同富裕，必须有产业支撑、项目带动。”许昌市人大代表、许昌富田瓷业有限公司董事长李富田说，结合许昌自身实际，借鉴江浙等地经验，建议在许昌市选取部分基础较好、优势明显的区域，出台有关政策，扶持优势产业，引导企业参与，充分调动社会力量，加快乡村振兴步伐，为高质量建设城乡融合共同富裕先行试验区作出新贡献。

　　共同富裕是发展目标，城乡融合是实现路径。“积极推进城乡融合发展创新，扎实开展质效提升、科技赋能、开放提质、协同共建、增收富民、提标扩面、文化沁润、绿色低碳、四治融合等‘九大行动’，积极探索、先行示范，为全省共同富裕创造经验”，被许昌市《政府工作报告》确定为2023年重点工作。

　　“我们要充分发挥妇女‘半边天’作用，加快城乡融合步伐，扎实推进乡村全面振兴，深入开展人居环境综合整治集中攻坚行动，确保农业稳产增产、农民稳步增收、农村稳定安宁，为许昌城乡融合共同富裕先行试验区建设作出贡献。”许昌市人大代表、禹州市妇联副主席吴新芬说。

　　共同富裕是全民共富，全面富裕，是共建共富，逐步共富。参加许昌市两会的人大代表、政协委员一致认为，高质量建设城乡融合共同富裕先行试验区，既是省委、省政府对许昌的重视和信任，也赋予了许昌沉甸甸的责任和使命，需要全市上下共建共享，撸起袖子加油干，共同创造许昌更加美好的明天。

　　关键词之创新驱动

　　让更多的“许昌创造”脱颖而出

　　“2023年，将进一步强化企业科技创新主体地位，推动产学研深度融合，确保规模以上工业企业研发活动覆盖率超过全省平均水平；完善创新型企业梯次培育机制，持续实施创新型企业树标引领计划、高新技术企业倍增计划，力争全年新培育创新型引领企业20家左右、高新技术企业100家以上、科技型中小企业100家以上，确保创新主体数量保持全省第一方阵。”

　　在许昌市《政府工作报告》的这句话下面，许昌市政协委员、许昌爱衣商贸有限公司董事长周国胜画了一条加重线。许昌是全省民营经济最发达的地区之一，拥有各类市场主体逾40万户，推动许昌市综合实力稳居全省第一方阵。

　　在创新主体培育方面，许昌市每年召开高规格的科技创新大会，累计投入奖励资金4亿元，省级以上创新平台突破200家，高新技术企业突破380家，国家科技型中小企业达到980家；入选全国先进制造业百强市，工业增加值、工业竞争力均居全省第3位，制造业占工业的比重达90%以上；培育国家级单项冠军企业（产品）4家，“上云”企业总量突破1万家，数字经济规模突破900亿元，智能电力装备、节能环保产业规模突破千亿元，分别入选国家创新型产业集群、第一批国家战略性新兴产业集群。

　　在创新载体平台方面，许昌市建成省级创新平台后备库，入库企业97家，9家省级工程实验室全部升级为省级工程研究中心，河南省中科科技成果转移转化中心许昌中心揭牌，双创、魏都智慧岛基本建成，魏都高新技术产业园获批国家级科技企业孵化器。

　　在科技创新人才方面，许昌发布实施“许昌英才计划”3.0版，引进和认定创新创业人才（团队）92个、高层次人才1004名，人才团队形成的技术成交额突破10亿元。

　　制造业是许昌的最大特色、最大优势，制造业稳则全局稳，制造业强则竞争力强。而“专精特新”企业是制造业的发展方向，也是推动经济高质量发展的重要动力。

　　“加快培育‘专精特新’企业对实施创新驱动战略，打造经济强市、创新强市，实现经济高质量发展具有十分重要的战略意义。截至2022年年底，全市国家级专精特新‘小巨人’企业达到24家，省级以上‘专精特新’企业达到124家。”许昌市人大代表、许昌市工信局局长杨允志表示，要紧紧围绕“633”工业体系，逐行业梳理，科学规划项目，建立市级企业培育库，不断壮大‘专精特新’企业群体；加大政策支持力度，在要素保障、企业上市、惠企政策等方面给予优先支持，推动中小企业高质量发展。

　　创新的种子已经发芽，创新的激情正在升腾。把创新摆在发展的逻辑起点，坚定走好创新驱动高质量发展“华山一条路”，全面塑造发展新优势，一定能让更多的“许昌创造”脱颖而出。

　　关键词之改善民生

　　让人民群众有更多获得感幸福感

　　民生无小事，枝叶总关情。2022年，许昌市顺利完成省、市民生实事，民生支出占一般公共预算支出比重达72%。

　　如何进一步提升民生幸福指数，满足人民群众对美好生活的向往，成为人大代表、政协委员热议的话题。

　　许昌市《政府工作报告》明确提出：“要办好人民满意的教育，持续实施教育高质量发展三年攻坚计划，强化学前教育普惠发展，新建改扩建公办幼儿园30所，开展义务教育优质均衡创建，支持普通高中多样化特色化发展，提升高等教育办学水平。”

　　“市委、市政府舍得为教育投资，2016年以来，先后投入100多亿元，建设教育项目400余个，增加学位31.5万个，使‘大班额’‘择校热’问题有效缓解，农村办学条件明显改善。”许昌市人大代表、禹州市高级中学高级教师杨润红表示，老百姓对优质教育资源有着执着的追求，不满足于仅仅有学上，而是要上好学校，享受优质教育资源，让孩子们得到更好的发展。为此，教育部门应坚持以办人民满意的教育为宗旨，不断夯实教育公平基础，答好教育“民生考卷”，实实在在让群众体验到教育带来的获得感、幸福感。

　　“过去的一年，全市上下，实施忠武路区域开发等103个百城建设提质新建项目，完成年度投资147亿元。突出抓好冬季清洁取暖和中心城区‘汽改水’工程，打通‘断头路’、改造积水点、增加停车位，实施265个老旧小区改造项目，开工棚户区改造项目3个、1646套，这些成绩令人鼓舞。”许昌市人大代表、魏都区许烟社区党支部书记侯晓一建议，城市既要重“面子”更要重“里子”，通过深入开展城市更新行动，科学布局城市生命线，建设数字“孪生城市”，打造安全、韧性、宜居、宜业、宜游的高品质生产生活空间。

　　“《政府工作报告》提出，要高标准推进‘人人持证、技能河南’建设，新增技能人才9万人。这一部署振奋人心！”许昌市政协委员、许昌市公共就业服务中心主任张金国说，要大规模开展职业技能培训，让更多劳动者实现技能就业、技能增收、技能致富，推动人口由“数量红利”向“人才红利”转变。

　　岁月不居、未来可期。许昌市广大干部群众将以更饱满的热情、更务实的作风，踔厉奋发、笃行不怠，奋勇争先，在中原更加出彩的新征程中书写锦绣的许昌篇章。

　　“数”说许昌2022

　　2022年，预计许昌市生产总值完成3850亿元，是2016年的1.4倍，总量保持全省第四。

　　省委、省政府《关于支持许昌高质量建设城乡融合共同富裕先行试验区的意见》印发实施，许昌被确定为全省共同富裕试点；许昌高新区技术产业开发区升级为国家高新技术产业开发区。

　　366个省、市重点项目完成投资超过2200亿元；上市企业达到10家，排名全省第3位；新增市场主体7万余户，新增“上云”企业1600家。

　　在中国城市综合经济竞争力、中国百强城市、河南省辖市经济综合竞争力排行中，许昌均居全省第3位。

　　省、市重点民生实事全部完成，民生支出占一般公共预算支出比重达72%。

　　展望许昌2023

　　经济社会发展主要预期目标：

　　经济增长7%，常住人口城镇化率提高1.2个百分点左右，研发经费投入强度2%以上，规上工业增加值增长8%，固定资产投资增长11%，社会消费品零售总额增长8.5%，一般公共预算收入增长5%，城镇调查失业率5.5%以下，城镇新增就业5万人，居民收入增长和经济增长协调同步，粮食产量稳定在280万吨以上。

　　相关新闻

　　许昌市举行新闻发布会解读《政府工作报告》

　　描绘蓝图提振人心

　　本报讯（记者 王平杨伟）“总结成绩客观全面，描绘蓝图提振人心。”1月5日，在许昌市政府新闻办举行的新闻发布会上，许昌市政府新闻发言人王宏伟解读许昌市《政府工作报告》，并就社会关注的有关问题回答记者提问。

　　王宏伟介绍，许昌市《政府工作报告》共一万五千多字，坚持“实”字当头，用事实说话、用数据说话，总结成绩不夸大、不拔高，分析问题不回避、不遮掩，安排工作措施精准、易于操作。在起草过程中，广泛征求了人大代表、政协委员，各民主党派、无党派人士，基层群众、社会各界代表和各级各部门的意见、建议，着力使报告充分反映民意、更加符合实际、体现许昌特色。

　　“今年是全面贯彻党的二十大精神的开局之年，是实施‘十四五’规划承上启下的关键之年。完成今年确定的各项目标任务，尤需全市上下共同努力、合力攻坚。”王宏伟表示，许昌市《政府工作报告》从8个方面对2023年政府重点工作作出了系统部署，描绘蓝图提振人心，部署工作精准有力，传递了信心力量，指明了发展路径，必将激发全市上下加快推进经济发展高质量、城乡建设高水平、人民群众高素质，全面开创许昌社会主义现代化建设新局面的信心、干劲和热情。